连花清瘟胶囊/颗粒作为中医络病理论指导研发的用于治疗病毒类呼吸系统传染病的代表性中成药,上市近20年来基于中国知网、万方、PubMed数据库,以“连花清瘟”、“LianhuaQingwen”作为主题词检索,已发表连花清瘟相关研究论文950余篇,其中SCI论文近100篇,中文论文850余篇,涉及中医理论、药学研究、药效研究、临床研究以及Meta分析、临床用药分析等不同角度,其中2020-2022年新冠肺炎疫情期间发表的连花清瘟在新冠肺炎治疗方面相关论文已达120余篇,显示出连花清瘟在新冠肺炎疫情治疗中发挥的积极作用。本文从中医处方组成、基础实验数据、临床试验数据多个维度,系统阐述连花清瘟胶囊/颗粒(以下简称连花清瘟)治疗病毒类呼吸系统传染病有效性。

一、从处方组成看连花清瘟的疗效

“连花清瘟”药名取自组方中“连翘”和“金银花”两个代表性药味,即“连花”而不是“莲花”;“瘟,疫也”(《集韵》),“疫,民皆疾也”(《说文》),今常并称指具有传染性、可引起流行的一类疾病,如流感、新冠肺炎等都属于中医瘟疫的范畴。据《中国疫病史鉴》记载自西汉以来两千多年间我国发生过300余次瘟疫流行,平均每6年发生一次,与近20年来病毒类呼吸系统传染病爆发频率基本一致。中医药有着丰富的抗疫理论总结和临床实践经验,连花清瘟正是结合中医药两千多年来瘟疫疾病发病规律,汇聚三朝古方化裁而成。以东汉张仲景《伤寒杂病论》麻杏石甘汤与清代吴鞠通《温病条辨》银翘散为基础方,汲取明代吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验,广藿香芳香化湿护脾胃,红景天提高免疫固正气,祛邪与扶正兼顾,体现了“清瘟解毒、宣肺泄热”的治法特点[1]。

麻杏石甘汤自汉代张仲景《伤寒论》创制以来,后世医家推崇为清泄肺热的代表方剂,近年在流感、新冠肺炎等治疗中发挥了重要的作用。一项纳入8项随机对照临床试验,涉及1214例流感患者的荟萃(Meta)分析显示,麻杏石甘汤临床总有效率、24h体温疗效,均优于感冒清胶囊、磷酸奥司他韦等其他抗流感药物,且安全性良好[2]。

银翘散源自清代吴鞠通《温病条辨》,清解外邪具有良效,常与麻杏石甘汤联合应用治疗病毒类呼吸系统疾病[3]。一项发表在AnnInternMed(《内科年鉴》)的前瞻性、随机对照、多中心麻杏石甘汤合银翘散与奥司他韦联合治疗H1N1流感410例临床研究中,经治疗5天后发现,与非干预对照组比较,麻杏石甘汤合银翘散组、麻杏石甘汤合银翘散联合磷酸奥司他韦组的退热中位时间分别减少37%(P<0.001)和47%(P<0.001)。麻杏石甘汤合银翘散联合磷酸奥司他韦组较单纯磷酸奥司他韦组的退热中位时间相比下降19%(P<0.05),显示出两方合用在治疗病毒类呼吸系统传染病方面具有明确的疗效[4]。此外二者联合应用可有效治疗肺炎,改善患者临床症状[5-,6,7,8],且未见明显不良反应[9]。

基础研究显示麻杏石甘汤体外有效抑制不同亚型流感病毒(甲型流感H1N1、H6N2、H9N2等亚型及乙型流感),两首名方体外均抑制流感病毒诱导细胞产生细胞因子及趋化因子IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8、CCL5等表达[10,11]。网络药理学分析显示,麻杏石甘汤通过干预病毒吸附、抑制病毒增殖、调节抗体免疫系统、保护宿主细胞等方面发挥抗病毒、抗炎作用[12];麻杏石甘汤涉及到269个活性成分,以及成分相关靶点288个,通过抗病毒、抑制炎症反应、调节免疫相关信号通路,发挥治疗重型新冠肺炎作用[13]。有文献统计麻杏石甘汤和银翘散作为古代治疗瘟疫类疾病经典名方,已成为新冠疫情中高频出现的古代经典方剂[14,15,16]。 　　明代名医吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验,源于中医“肺与大肠相表里”的理论基础,连花清瘟组方中借鉴以大黄通腑清肺、通腑泻肺、通腑安肺;药效研究显示大黄具有抗新冠病毒及其变异株的药理活性[17],并可抗流感病毒、HIV病毒、HBV病毒[18,19],具有抗炎、解热镇痛[20]等作用。红景天调节免疫、抗炎、抗氧化应激、改善循环等作用,广泛用于呼吸系统疾病治疗中[21]。可见,连花清瘟组方源自汉代、明代、清代三朝治疗瘟疫名方,现代临床与药效研究、网络药理学研究亦证实其对流感、新冠肺炎的确切作用。

二、从实验数据看连花清瘟的疗效

连花清瘟作为由13个药味组成的复方制剂,多成分、多途径展现出在抗流感病毒、新冠病毒,抑菌,退热,抗炎,止咳,化痰等多方面的系统药效作用,通过数据挖掘、网络药理学以及分子对接等现代技术正在不断阐释其发挥多重药效作用的物质基础。

1、连花清瘟具有广谱抗病毒作用

由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室研究,通过治疗给药和预防给药证实,连花清瘟可多环节抑制甲型流感病毒H3N2,具有综合抑制、预防病毒吸附、抑制病毒吸附后复制增殖以及直接杀伤病毒作用[22]。军事医学科学院微生物流行病研究所,采用预处理、共处理、后处理三种不同给药方式,证实连花清瘟可延长H1N1病毒感染小鼠平均存活时间,减小感染小鼠肺指数,减轻肺组织炎症病变,保护小鼠肺组织[23,24],同时该药对H6N2、H9N2、H7N9在内的多种流感病毒亦具有广谱抑制作用[25,26],调节病毒感染免疫反应。此外,研究证实连花清瘟明显抑制流感病毒FM1、副流感病毒[27],有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)[28]、肠道病毒71(EV71)、柯萨奇病毒[29]。

由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室最新研究证实,连花清瘟显著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有剂量依赖性,且抑制病毒感染细胞空斑形成,显著抑制SARS-CoV-2诱导炎症因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA过度表达,呈剂量依赖关系[30]。该实验室还证实,连花清瘟对新冠病毒omicron变异株感染诱导的细胞病变具有明显的抑制作用,达到抗新冠病毒的作用。

中国医学科学院医学实验动物研究所研究证实,感染新冠病毒小鼠体重下降,平均下降百分比最高为5.75%。与模型组比较,连花清瘟组小鼠感染后第3天和第5天体重可明显抑制体重下降(P<0.01),改善肺组织炎症。

2、连花清瘟具有广谱抑菌作用

中国中医科学院等多家科研机构证实,连花清瘟有效抑制金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎球菌等,抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐药菌株细菌生物膜形成[31,32,33]。由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室研究表明,连花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34继发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的重症肺炎,抑制病毒叠加细菌感染导致的肺上皮细胞黏附因子表达,抑制组织中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表达,降低炎症细胞的浸润,还证实连花清瘟可缓解H1N1继发性金黄色葡萄球菌感染所致肺损伤[34]。

3、连花清瘟具有退热抗炎、止咳化痰作用

连花清瘟抑制家兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素后引起的体温升高[35],对三联菌苗耳缘静脉注射引起的家兔发热有解热作用。该药可抑制多种致病因素引起的肺部感染和炎症反应,通过抑制IKK/IκB/NF-κB信号通路,抑制炎性细胞浸润,改善肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞连接蛋白表达,缓解肺组织损伤[36,37];降低PM2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎症损伤[38];抑制中性粒细胞在气道和肺组织中聚集,改善肺组织病理损伤[39]。体外和体内实验均证实该药通过降低MCP-1表达量和单核巨噬细胞在肺部感染灶的趋化和募集,降低病理性炎症损伤,阻断急性肺损伤模型动物病情进展[40]。此外连花清瘟可延长小鼠氨水引咳的咳嗽潜伏期,减少咳嗽次数,减少豚鼠枸橼酸引咳的咳嗽次数,增加小鼠气管段酚红排泌量,从而稀释痰液,便于排出。

4、连花清瘟药效物质基础